Nuove frontiere scientifiche nella comprensione e nella gestione rapida della depressione e delle forme resistenti
Il Progetto Si/Cura/Mente, finanziato da Fondazione Cariplo prevede tre anni di intensa attività di ricerca innovativa e collaborativa fra Consiglio Nazionale delle Ricerche (Istituto di Neuroscienze), Università degli Studi di Milano-Bicocca (Unità di Psichiatria, Dipartimento di Medicina e Chirurgia) e Università degli Studi di Trento (Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale ed Integrativa) e ASST Monza – Ospedale S. Gerardo, al fine di raggiungere alcuni obiettivi fondamentali. Tra questi:
Identificare i fattori di rischio bio-psico-sociale della Depressione Farmaco-Resistente che interessa circa il 30% dei casi di Depressione e che non risponde in maniera soddisfacente agli antidepressivi oggi a disposizione con effetti negativi sulla possibilità di curare sintomi intensi quali sensazione di continua tristezza, mancanza di energia, disturbi del sonno e pensieri di morte o di suicidio.
Sviluppare modelli predittivi per la stadiazione e stratificazione dei fattori di rischio (incluse caratteristiche socio-demografiche e cliniche e biomarcatori) funzionale all’intercettazione precoce di soggetti vulnerabili allo sviluppo di Depressione Farmaco-Resistente.
Guidare la selezione di strategie di gestione ottimale della Depressione in quei pazienti che non traggono beneficio dagli antidepressivi (monoaminerigici) attualmente disponibili attraverso evidenze empiriche sugli effetti (a breve e a lungo termine) delle più diverse ed innovative soluzioni terapeutiche proposte a livello internazionale: tra queste l’impiego di Esketamina – il primo agente (glutammatergico) con effetti antidepressivi rapidi in pazienti affetti da Depressione e/o Depressione Resistente.
Conoscere meglio i meccanismi molecolari d’azione dell’Esketamina, permettendo così di comprendere ed illustrare quanto sta alla base dell’efficacia degli antidepressivi ad azione rapida (entro ore) e che può portare alla scoperta di nuovi composti per il trattamento della Depressione e delle Forme Resistenti di questa malattia. Nello specifico, il Progetto Si/Cura/Mente sfrutta la tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte, ottenute da soggetti con depressione resistente (responsivi e non responsivi al trattamento con Esketamina per via intranasale), per produrre neuroni “paziente-specifici” sui quali studiare i meccanismi molecolari d’azione di Esketamina, validando quanto già osservato nei modelli animali e/o individuandone di potenzialmente nuovi.
Meccanismi molecolari d’azione antidepressiva della ketamina/esketamina
Figura dal lavoro scientifico del progetto Si/Cura/Mente pubblicato sulla Rivista di Psichiatria: Marcatili M., Stefana A., Sala C., Conti L., Colmegna F., Clerici M. & Dakanalis A., Ketamine's fast-acting antidepressant mechanisms: state of the art and new research perspectives, Riv. Psichiatr., 2022; 57 (2): 57-66. doi: 10.1708/3790.37737
Favorire la diffusione dei contenuti e delle scoperte scientifiche, non solo nella comunità medico-scientifica, ma anche presso il grande pubblico dei non addetti ai lavori, con l’obiettivo di informarli sui risultati raggiunti, facilitare la comunicazione e l’interazione tra ricercatori e società civile, promuovere l’eventuale adesione a futuri progetti di ricerca con terapie sperimentali e favorire l’accesso alle strutture cliniche specializzate per la diagnosi e la cura precoce della Depressione e delle Forme Resistenti.
Risultati & impatto
della ricerca scientifica
La ricerca, ambiziosa e collaborativa, del Progetto Si/Cura/Mente ha esaminato oltre 50 variabili (socio-demografiche e cliniche e biomarcatori) per indagare le caratteristiche che rendono i pazienti con depressione non responsivi agli antidepressivi (monoaminergici) disponibili, contribuendo così allo sviluppo di strumenti di identificazione del rischio da utilizzare nella pratica clinica per prevedere i soggetti vulnerabili allo sviluppo di depressione resistente.
Il Progetto Si/Cura/Mente ha inoltre sintetizzato evidenze empiriche sugli effetti (a breve e lungo termine) delle diverse strategie da adottare in caso di depressione resistente (ad esempio, variazione della farmacoterapia in atto, sostituzione con altro farmaco antidepressivo di classe diversa, combinazione di due o più̀ antidepressivi, selezione di un trattamento non farmacologico, etc.), in modo da offrire una guida pratica per la scelta e la pianificazione terapeutica ottimale e, in definitiva, migliorare i risultati clinici.
Contributi utili, sia nella ricerca che nella gestione clinica dei disturbi dell’umore, sono reperibili anche dalla revisione sistematica delle prove empiriche riguardanti gli effetti dell’Esketamina – metabolita prodotto dalla sintesi della ketamina che detiene la proprietà di una rapida azione antidepressiva sia nei casi di Depressione che nelle forme Resistenti.
Per meglio identificare il meccanismo d’azione dell’Esketamina, il Progetto Si/Cura/Mente utilizza la tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte, che consente di sviluppare modelli in vitro “paziente-specifici” di diversi disturbi mentali, quali la Depressione Resistente. Nello specifico sono state utilizzate cellule staminali pluripotenti indotte ottenute da pazienti con depressione resistente (responsivi e non responsivi al trattamento con Esketamina per via intranasale) per produrre in vitro neuroni “paziente-specifici” sui quali studiare la complessità dei meccanismi molecolari dell’Esketamina.
Ne è derivata la possibilità di illustrare come l’efficacia veloce (entro ore) dell’Esketamina coinvolga un sistema complesso di differenti tipi cellulari e meccanismi d’azione inter-dipendenti e inter-regolati, ma anche quella di portare alla luce i meccanismi di funzionamento alla base degli antidepressivi ad azione rapida che guideranno, in futuro, la scoperta di nuovi composti per il trattamento dei disturbi depressivi.
